HIV感染的病因有哪些？
2014年05月27日 家庭醫生線上
愛滋病是繼癌症後出現的又一致命性疾病，由於其傳播性強，發病迅猛，死亡率高，而被稱之為“超級癌症”、“世界瘟疫”。1981年在美國男同性戀中首次被發現以來，很快席捲全球。截至1991年5月1日，全球愛滋病數已累計達35萬9千例，而據世界衛生組織的流行病學家估計，到2000年，僅亞洲染上愛滋病病毒的人數，將由1996年的35萬例增加到200多萬例。自世界上發現首例愛滋病病毒後，醫學界就著手進行研究，但迄今報導的文獻中，尚未有理想的療效。愛滋病目前沒有特效藥物可以治癒，也無有效的生物疫苗可以預防，病死率極高。因此愛滋病被稱為“史後世紀的瘟疫”，也被稱為“超級癌症”和“世紀殺手”。我國已將愛滋病列為重點控制的三大疾病之首。那麼，HIV感染的病因有哪些？
自1981年美國報導發現一種能對人免疫系統產生破壞力的反轉錄病毒後，1983年法國巴斯德研究所Montagnier等首先分離出一株病毒，當時命名為淋巴結病相關病毒（lymphadenopathy associated virus，LAV）。1984年美國Gallo等又從1名獲得性免疫缺陷綜合征患者活體組織中分離出病毒，命名為嗜人T淋巴細胞病毒Ⅲ型（HTLV-Ⅲ），同年Levy又分離出獲得性免疫缺陷綜合征相關病毒（ARV）。經鑒定證明這些病毒為同一病毒，歸入反轉錄病毒科。隨後於1986年7月被國際病毒分類委員會將其統一命名為人類免疫缺陷病毒（HIV），又稱愛滋病毒。人類免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在體外淋巴細胞系中培養，屬反轉錄病毒科（Retroviridae）慢病毒屬（Lentivirus）。是具有轉成二倍體的病毒，能使單鏈病毒RNA轉成雙鏈DNA合而為一以進入宿主細胞的染色體組裏，通過病毒聚合酶，及逆性轉錄酶的催化作用能產生這種新合體。此病毒家庭的成員也在球體中共存，在病毒RNA和聚合酶周圍以及搭在特異性罩的糖蛋白的脂質膜中共享一體。
迄今已發現人類免疫缺陷病毒有兩型：人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）和人類免疫缺陷病毒2型（HIV-2）。
HIV-1
人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）起源於中非，擴散到海地、歐洲、北美及全世界，它選擇性地侵犯CD4T淋巴細胞和單核-E噬細胞亞群，也能感染B細胞、小神經膠質細胞及骨髓幹細胞，是引起獲得性免疫缺陷綜合征的主要毒株。
（1）HIV-1的形態及結構
電鏡下觀察HIV-1呈圓形顆粒，直徑約110nm。病毒外膜由兩層類脂組成，它系新形成的病毒從人的細胞芽生至細胞外時形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主細胞膜的蛋白質。錨定在外膜上的外膜糖蛋白（Env）由三分子的球狀物gp120和三分子的主幹gp41組成，gp120呈球形突出於病毒包膜之外，gp41與gp120相連，另一端貫穿病毒包膜。包膜內是呈鈍頭圓錐形的核，位於中央，核殼蛋白是p24。核內含兩條完全相同的單鏈病毒RNA鏈、Mg2依賴性反轉錄酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核殼之間，有一基質蛋白P18。
（2）HIV-1的基因組及其功能
HIV-1病毒基因組長約10kb，兩端各有一個稱為長末端重複（long terminal repeat，LTR）的RNA序列，長約634bp。LTR含調控HIV基因表達的DNA序列，可控制新病毒產生，能被宿主細胞或HIV的蛋白所觸發。HIV-1病毒基因組還含有3個基因，包括3個結構基因和6個調節基因。
3個結構基因是gag、pol和env。gag基因（310∼1869bp）編碼病毒核心的結構蛋白，產生1個分子量為55×103的前體蛋白（p55），裂解後成為4個較小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它們共同構成的病毒的核心蛋白結構。pol（1629∼4673bp）基因編碼一個較大的前體多肽，它包括3個蛋白質產物：蛋白酶p13、反轉錄酶p66/p51和整合酶p31。env（5781∼8369bp）編碼一個含糖多肽前體gpl60，後裂解為外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41 。
6個調節基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它們可編碼一些蛋白質，分別控制病毒感染細胞的能力、病毒複製和引起疾病。如：tat（5358∼5635bp）基因編碼分子量為14×103的蛋白質（p14），它在轉錄和轉錄後水準上調HIV-1的表達。rev（4493∼4542bp）基因是HIV-1複製所必需的，它可促進未拼接的病毒mRNA從細胞核轉移到胞質。對結構蛋白有正調控作用，對調節蛋白有負調控作用。缺乏時，gag和env蛋白不能合成。vif（4588∼5196bp）編碼分子量為23×103的蛋白質（P23），有了它才能產生具有感染性的病毒體。vpr（5592∼5828bp）編碼分子量為15×103的蛋白（p15），它有助於轉運病毒整合前複合物到胞核，具有較弱的反轉錄啟動作用，可促進病毒蛋白產生。vpu編碼分子量為16×103的蛋白質（p13），它可能影響著新病毒顆粒的裝配和釋放。nef（4970∼5043 bp）基因編碼分子量為27×103的蛋白質（p27），可下調LTR表達，降低HIV-1感染細胞的CD4表達，對HIV複製起負調節作用。
根據病毒基因的PCR擴增和序列測定，目前已確定HIV-1有3組13個亞型，即M組的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亞型，O組的O亞型，和N組的N亞型；HIV-2也有6個亞型，即A、B、C、D、E、F亞型。HIV-1的M組病毒呈全球性流行，O組病毒和HIV-2則多限於非洲的某些局部地區流行。中國流行的主要為HIV-1的A、B、B’亞型、C、E 五型，某些流行區還有B/C重組株。
（3）HIV-1如何感染細胞及複製
游離的HIV-1遇到CD4細胞時，1個以上的HIV-1的包膜糖蛋白（gp120）與靶細胞表面的CD4分子緊緊結合，導致gp120分子內部的構相發生變化，使gp120同時與靶細胞表面的輔助受體結合。該受體又分為CC系統，如CCR2、CCR5等及CXC系統，如CXCR4，通常，gp120與CCR5結合感染巨噬細胞，與CXCR4結合感染T細胞。繼之，在gp41的參與下，HIV的外膜與靶細胞膜發生膜的融合。隨後，病毒核心部分被注入胞質內。儘管CD4T細胞是HIV感染的主要靶細胞，但免疫系統的其他帶有或不帶有CD4分子的細胞也可被HIV感染，其中單核巨噬細胞能隱藏大量的病毒，成為HIV的貯存倉庫。部分CD4T細胞也是一個重要的HIV貯藏庫，這些細胞呈一種穩定的、不活躍的形式藏匿HIV。正常的免疫反應能啟動這些細胞，導致HIV複製，產生新病毒體。
近年的研究發現，HIV-1感染CD4和CCR5巨噬細胞時如果沒有樹突細胞特異的HIV-1結合蛋白（DC-SIGN）的輔助，則感染不能完成。DC-SIGN是一種分子量為44×103的樹突細胞（DC）的表面蛋白。HIV-1侵入人體後，首先感染DC。這一過程是借助於gpl20於DC-SIGN。的特異性結合來完成的。隨後病毒被DC吞噬進入細胞內。DC將外來的病毒抗原加工處理，並將抗原資訊提呈給T細胞，激發抗病毒免疫反應。同時，在抗原提呈過程中，DC與T細胞直接接觸，也將病毒傳遞給了T細胞，造成T細胞的感染。
在胞質內，HIV RNA在反轉錄酶的作用下轉錄成一單鏈DNA，並以此單鏈DNA為範本，在DNA聚合酶的作用下複製第2條DNA鏈。這個雙鏈DNA既可以游離形式留在胞質內，並轉錄成HIV RNA;又能移動至胞核內，也可經HIV整合酶整合進宿主的染色體組DNA，形成“前病毒”。並長期存在於胞核內，在一定條件的作用下該“前病毒”通過轉錄產生HIV RNA和mRNA，並被轉移至胞質。HIV mRNA翻譯產生新的HIV反轉錄酶、基因組RNA、結構蛋白、調節蛋白、包膜糖蛋白等，並裝配成新的病毒體，以芽生的方式萌出細胞外。
共價整合在宿主細胞染色體內的HIV-1前病毒已成為宿主基因組的一部分，它與宿主細胞DNA一起複製，並遺傳至子代細胞。因此，整合的前病毒被永遠合成到宿主細胞基因組，或隱匿轉錄，或高水準表達其基因，而產生大量的子代病毒。
HIV-2
人類免疫缺陷病毒2型（HIV-2）是20世紀80年代中期從西非患者中分離出的另一種能引起獲得性免疫缺陷綜合征的反轉錄病毒。主要限於西非，但現在已在美國、歐洲、南非、印度等國家和地區發現有HIV-2感染病例，我國也有少數病例。最近發現HIV-2有不同株別差異存在。HIV-2的超微結構及細胞嗜性與HIV-1相似。在分子學特性方面，HIV-2與猴免疫缺陷病毒（猴免疫缺陷病毒）SIV相近，與HIV-1的結構蛋白差異較大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列與HIV-1相比明顯不同，僅40%∼50%與HIV-1相似，而75%與某些SIV相似。HIV-2基因組也有gag，env和pol三個結構基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因（圖2）。所不同的是HIV-2沒有vpu基因，而是在其中央區有一個vpx基因（病毒蛋白x），這是HIV-1所沒有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性與HIV-1不同，兩者的結構蛋白交叉反應最強，而外膜蛋白交叉反應最弱。像HIV-1一樣，HIV-2也選擇性地侵犯CD4T淋巴細胞，但它的毒力不如HIV-1強，從感染到發展成獲得性免疫缺陷綜合征所需的時間也要長得多。
HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不強。對熱敏感，56℃，30min能滅活。一般消毒劑如70%乙醇、0.2%次氯酸鈉、5%∼8%甲醛溶液及5000×l0-6∼10000×l0-6的有機氯溶液等均能滅活病毒。
發病原理
HIV感染後的發病機理可歸納如下：①HIV侵入人體後首先與細胞表面含有CD4受體CD4+T淋巴細胞結合，進入細胞進行複製，部分整合於細胞染色體DNA中成為潛伏型；②機體細胞免疫和體液免疫對HIV的抵抗作用，使感染初期的HIV低水準複製；③在其他因素的作用下，潛伏的HIV被啟動而大量複製，廣泛侵入CD4+T淋巴細胞，使CD4+T淋巴細胞、單核 — 巨噬細胞、B淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞和NK細胞等功能受損，最後導致整個免疫功能缺陷，最終發生一系列頑固性機會感染和腫瘤的發生。
（1）HIV感染引起的免疫反應
機體感染HIV的初期，HIV致敏淋巴細胞後，可產生特異性細胞毒性T細胞（CTL），表達HIV抗原成分的細胞可被CTL破壞，HIV被殺傷或清除；自然殺傷細胞（NK細胞）可在HIV抗體的介導下，通過抗體依賴性細胞毒性細胞（ADCC）的作用來破壞表達HIV的細胞。這樣免疫反應就可清除血循環中部分感染細胞的HIV，並限制HIV感染新的細胞，使HIV感染者長期處於無症狀狀態。
（2）HIV感染引起的免疫抑制
HIV對CD4細胞（包括輔助性T細胞、單核細胞及巨噬細胞等）有特殊的親嗜性。HIV借助gp120與靶細胞表面的CD4分子結合，在gp41的協助下進入細胞內，使細胞受到感染。感染後，輔助性T細胞的功能異常或缺乏， 阿地白介素（IL-2）等細胞因數產生減少，對同種異型抗原的反應性減低以及對B細胞的輔助功能減低等。T細胞的數量異常主要是CD4輔助性T細胞的數量減少，當CD4T細胞數量減少至200×106/L以下時，則易發生機會性感染或腫瘤。
實驗證實B細胞的表面有少量CD4分子表達，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B細胞功能的異常。在感染早期，可出現強烈的多克隆B細胞啟動，表現為IgG、IgA水準的升高，迴圈免疫複合物出現，外周血B細胞增多等；對抗原刺激的抗體反應異常及自身免疫現象；輔助性T細胞功能的缺損可導致持續的B細胞啟動；其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是導致B細胞啟動的因素之一。單核巨噬細胞既可通過表面的CD4分子而受感染。與CD4T細胞不同的是巨噬細胞似乎對HIV的致細胞病變作用的耐受性要強些，更多地起到病毒貯存庫的作用。另外，巨噬細胞在攜帶病毒通過血-腦屏障到達中樞神經系統的過程中起了重要的作用。在感染晚期，單核-巨噬細胞的抗原提呈功能受損。在AIDS患者，這些細胞的某些異常可能是細胞在體內慢性啟動的結果，例如：IL-2受體表達的增加、IL-1分泌等。這種慢性啟動可能與多種因素有關，如：病毒蛋白或細胞因數的作用，或HIV感染的直接作用等。
（3）HIV感染致CD4細胞減少
根據目前瞭解，其機制可能有以下幾種。
①免疫反應性損傷：由於HIV感染的主要是CD4T細胞，當HIV感染引起的免疫反應（包括：CTL，ADCC等）持續存在或過強時，即可導致CD4T細胞減少以至耗竭。
②HIV的直接致細胞病變作用：HIV感染可通過其直接致細胞病變作用（CPE），導致細胞死亡。當受染的CD4T細胞的HIV-env基因呈高表達時，通過包膜糖蛋白（gp120和gp41）的介導，與鄰近正常的CD4T細胞融合，形成多核巨細胞即合胞體細胞。合胞體細胞一般在形成後48h內死亡和溶解。胸腺及外周血T細胞前體也可由於HIV感染而不能增殖及補充成熟T細胞群。
③細胞凋亡：大量研究證實，HIV及其產物均可誘導產生細胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4T細胞的凋亡率。包膜蛋白通過CD4受體的信號傳遞誘導T細胞凋亡。通過輔助受體CXCR4的信號傳遞也可誘導其凋亡，這可能是通過p38依賴的信號傳遞而觸發的。
④超抗原效應：推測一個病毒蛋白可能刺激並最終耗竭帶有特異T細胞受體的CD4T細胞。
⑤無辜傷害：游離的gp120與未感染的CD4T細胞表面的CD4分子結合，使其受免疫攻擊，而被無辜傷害。
⑥產生減少HIV感染造血幹細胞或HIV感染致胸腺功能耗損，而引起CD4T細胞產量減少。
（4）HIV抗原變異及毒力變異的影響
由於整合在宿主細胞染色體內的前病毒需借助於宿主細胞的轉錄和翻譯體系進行轉錄和翻譯，因而子代病毒極易發生變異。尤其是病毒的外膜區域。由於HIV-1的複製速度非常快，每天約有1010∼1012個病毒釋放入血。據估計每10000次轉錄中有1次錯配，則每日約產生107個變異的病毒顆粒。HIV變異株能逃避特異的體液及細胞免疫的攻擊。此外，在感染過程中變異株的毒力也在變，毒力不同可能影響疾病的進程及嚴重性。在感染早期，HIV複製緩慢，不誘生合胞體，系低毒力變異株。而在感染後期，雖然仍無症狀，但T細胞數量逐漸減少，且可見到複製快、誘生合胞體的高毒力變異株。
（5）HIV感染對其他免疫細胞的影響
HIV感染所致免疫功能的損害，不僅是CD4+T淋巴細胞被破壞，其他免疫細胞也不同程的受到影響。
1）單核巨噬細胞：因其表面也具有CD4受體，所以也易被HIV侵犯，但其感染率遠遠低於CD4+T淋巴細胞。研究發現被HIV感染的單核巨噬細胞有播散HIV感染的作用，它可以攜帶HIV進入中樞神經系統。在腦細胞中受HIV感染的主要是單核 — 巨噬細胞，如小膠質細胞。HIV感染的單核 — 巨噬細胞釋放毒性因數可以損害神經系統。當一定數量的單核 — 巨噬細胞功能受損時，就會導致機體抗HIV感染和其他感染的能力降低。並且CD4+T淋巴細胞功能受損，也和單核 — 巨噬細胞功能損害有關。
2）CD8+T淋巴細胞：CD8+T淋巴細胞有對HIV特異的細胞溶解能力，在HIV感染初期，具有抑制病毒複製和傳播作用，當CD8+T淋巴細胞功能受損時HIV感染者病情發展。在HIV感染的進展期，HIV-1特異的細胞毒T淋巴細胞（CTL）的數目進行性減少，說明CD8+T淋巴細胞對HIV特異的細胞溶解活力的喪失，可能與CTL減少有部分關係。HIV選擇性變異和由於CD4+T淋巴細胞的破壞也是促使HIV特異性細胞溶解活力喪失的原因。
3）B淋巴細胞：HIV感染後，可通過多克隆抗體啟動B淋巴細胞，使外周血液中B淋巴細胞數量增加，分泌免疫球蛋白，使IgG和IgM的水準增高。同時B淋巴細胞對新抗原刺激的反應性降低。因此，在HIV感染進展時，化膿性感染增加，而對流感A病毒疫苗和乙肝疫苗的抗體反應降低。HIV感染，B淋巴細胞多源活化的機制不明，可能是由於缺乏正常T細胞的調節，B淋巴細胞被Epstein-Barr病毒啟動階段，或HIV直接啟動B淋巴細胞。
（6）其他因素的影響
HIV感染常潛伏多年而不發展成AIDS，卻可能在某個時候病情迅速進展，此可能與其他因素的影響有關。在感染的各個階段於淋巴細胞及單核巨噬細胞內均可見到HIV（通常是低毒力株）複製，但在CD4T細胞染色體組中的前病毒卻幾乎呈靜止狀態，因而沒有造成T細胞的損傷和耗竭。一旦機體受到某些因素的刺激，如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴細胞及單核-巨噬細胞被啟動，其內的前病毒即開始轉錄和複製，造成大量細胞的損傷和耗竭。此外，遺傳的、行為的、環境的因素也可影響發展成AIDS的速度。例如某些MHC單倍型可能較早發生AIDS，這些MHC連鎖的基因簇就可能是AIDS發病機制中的一個重要影響因素。
